Viimeisimpien Ghostface-murhien jälkeen, neljä eloonjäänyttä jättävät Woodsboron taakseen aloittaakseen uuden luvun elämässään. Melissa Barrera (“Sam Carpenter”), Jasmin Savoy Brown (“Mindy Meeks-Martin”), Mason Gooding (“Chad Meeks-Martin”), Jenna Ortega (“Tara Carpenter”), Hayden Panettiere (“Kirby Reed”) ja Courteney Cox (“Gale Weathers”) palaavat rooleihinsa Scream 6 elokuvassa yhdessä Jack Championin, Henry Czernyn, Liana Liberaton, Dermot Mulroneyn, Devyn Nekodan, Tony Revolorin, Josh Segarran ja Samara Weavingin kanssa.